Генетическая диагностика СГХС: серия VUS переведена в положительные варианты

Семейная гиперхолестеринемия (СГХС) — генетически детерминированная первичная дислипидемия, следствием которой являются сердечно-сосудистые заболевания в раннем возрасте. Выставление диагноза СГХС допустимо без результатов молекулярно-генетического исследования, тем не менее, выявление той или иной мутации способствует обеспечению своевременного каскадного скрининга и выбору персонализированного лечения. В то же время одной из ключевых научных проблем остается существенное расхождение в клинической и генетической диагностике заболевания. Известны случаи, когда у носителей патогенных мутаций отсутствуют клинические проявления СГХС, однако чаще наблюдается противоположная ситуация: около 10-40 % пациентов с клинически вероятной СГХС не имеют «классических» причинных мутаций или являются носителями вариантов так называемой неопределенной клинической значимости (VUS) в уже известных генах, что не позволяет ни подтвердить, ни опровергнуть диагноз.

В рамках проекта «Разработка персонализированных подходов к идентификации и стратификации сердечно-сосудистого риска у пациентов с семейной гиперхолестеринемией с использованием биомоделей атеросклероза и технологий редактирования генома» сотрудники НИЛ нарушений липидного обмена и атеросклероза и НИЛ молекулярного и клеточного моделирования и генной терапии НЦМУ «Центр персонализированной медицины» совместно с коллегами из Миланского университета и Университета Рима “Sapienza” проанализировали данные пациентов с тяжелым фенотипом семейной гиперхолестеринемии без патогенных вариантов в «классических» генах, отвечающих за развитие семейной гиперхолестеринемии: LDLR, APOB, PCSK9, APOE, STAP 1, LDLRAP1, однако с вариантами VUS. В результате работы произведена реклассификация в патогенные ряда VUS в гене LDLR, что крайне важно для повышения точности диагностики заболевания, выбора адекватного режима интенсивности терапии, а также для обследования и ведения семьи такого пациента.

Полученные в рамках сотрудничества с итальянскими коллегами результаты представлены в международном журнале Q1. Дальнейший анализ накопленных данных каскадного скрининга среди родственников первой линии родства позволит оценить наличие критериальных компонентов для перевода вариантов VUS в других генах в патогенные.