Персонализированная медицина в ведении острых миелоидных лейкозов

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) — это высокоагрессивное заболевание системы крови, которое характеризуется потерей контроля над процессами пролиферации и дифференцировки клеток-предшественниц гемопоэза. Длительное время ОМЛ считался неизлечимым недугом, а большая часть больных погибала в течение нескольких месяцев от момента постановки диагноза. Персонализированный подход к ведению этой болезни позволил многим пациентам получить надежду на жизнь.

Использование комбинации цитарабина с антрациклиновыми антибиотиками («7+3»), одобренной FDA (Управление по надзору за лекарственными препаратами в США) в 1973 году, позволило добиваться ремиссии более чем у половины пациентов. В 1998 году было предложено применять интенсивные режимы с высокими дозами цитарабина с целью консолидации и пролонгации ремиссии. На протяжении длительного времени химиотерапевтические подходы оставались неизменными. Однако долгосрочные результаты нельзя было назвать удовлетворительными из-за высокой частоты развития рецидивов и невозможности проведения стандартной химиотерапии у пожилых и коморбидных пациентов (имеющих сопутствующие заболевания).

Достижения в области молекулярной биологии помогли идентифицировать большое количество генетических аномалий в опухолевых клетках и охарактеризовать ОМЛ как крайне разнородное заболевание. Современные методы диагностики позволяют анализировать молекулярный профиль каждого конкретного пациента и, исходя из полученных результатов, персонифицировать терапевтический подход. Так, при обнаружении некоторых мутаций возможно использование таргетных препаратов, а определенный набор неблагоприятных генетических аномалий обуславливает необходимость выполнения аллогенной трансплантации костного мозга (алло-ТКМ).

В рамках научной работы научно-исследовательского отдела иммуноонкологии НЦМУ «Центр персонализированной медицины», в тесном сотрудничестве с отделением химиотерапии онкогематологических заболеваний и трансплантации костного мозга ФГБУ «НМИЦ им. В. А. Алмазова» Минздрава России проводятся молекулярно-генетические исследования с использованием передовых технологий. Выполненное в 2023 году высокопроизводительное секвенирование образцов костного мозга 20 пациентов с впервые выявленным ОМЛ позволило детально охарактеризовать особенности опухолевого клона и выявить высокую частоту детекции мутаций в генах-регуляторах сигнального пути RAS-MEPK (NRAS, KRAS, NF1), модификаторах хроматина (KMT2C/D, DNMT3A, IDH1/2) и генах, участвующих в репарации ДНК (MSH6, ATM). Было доказано, что увеличение общего количество мутированных генов и накопление мутационного бремени в ходе процесса клональной эволюции обуславливают худший прогноз. В ходе рутинной клинической практики в кратчайшие сроки предоставляются результаты о мутационном статусе гена FLT3, что позволяет своевременно определиться с назначением соответствующих ингибиторов (мидостаурина или гилтеритиниба). С целью усовершенствования персонифицированного подхода сотрудники НИО иммуноонкологии активно изучают прогностическое значение мутаций генов эпигенетической регуляции, часто выявляющихся при ОМЛ. Результаты исследования были представлены на XVIII Международном симпозиуме «Острые лейкозы. Биология и стратегии терапии» в г. Мюнхен (Германия).

Комплексный анализ цитогенетического и молекулярного профиля пациента и мониторинг уровня минимальной остаточной болезни обеспечили возможность формулирования конкретных показаний к выполнению алло-ТКМ — иммунотерапевтического метода, нацеленного на элиминацию опухоли благодаря активации реакции «трансплантат против лейкоза.

Актуальной проблемой на сегодняшний день остается рецидив заболевания, развитие которого возможно и после алло-ТКМ за счет приобретаемой способности злокачественного клона к «ускользанию» от иммунного надзора. В основе этого процесса лежит множество механизмов, одним из которых является взаимодействие коингибирующих лигандов на поверхности бластных клеток с соответствующими рецепторами на Т-лимфоцитах. Сотрудники НИО иммуноонкологии выяснили, что опухолевые клетки пациентов с впервые выявленным ОМЛ наиболее часто экспрессируют лиганды СD200, CD155, galectin-9, CD48. Обнаружение экспрессии CD200, CD155 и galectin-9 ассоциировано с ухудшением показателей прогноза пациентов. Результаты работы были представлены на симпозиуме «Персонифицированная иммунотерапия и методы исследования иммунного ответа при острых лейкозах» в рамках VI Инновационного Петербургского медицинского форума.

С целью визуализации иммуносупрессивного эффекта в НИО иммуноонкологии проводятся экспериментальные исследования на клеточных моделях.

Открытие и изучение потенциальных биомаркеров, играющих роль в уклонении бластных клеток от иммунного ответа, позволит в будущем выделить новые потенциальные таргеты для применения инновационных препаратов направленного действия и расширит возможности концепции персонифицированного терапевтического подхода. 

15.12.2023