НИЛ геномного редактирования
НИЛ геномного редактирования
Заведующий лабораторией — к.б.н. Федорова Ольга Андреевна.
Задачи
- Создание платформы для экспансии наиболее эффективных субпопуляций CAR NK-клеток за счет рациональной стимуляции поверхностных рецепторов.
- Решение проблем терапии CAR T/NK-клетками, повышения устойчивости CAR T-клеток к опухолевому микроокружению и коррекции хемотаксиса.
- Создание dualCAR – CAR-T, узнающих два антигена.
Направления работы
- Изучение фундаментальных основ активации T-/NK-клеток и их взаимодействия с опухолевыми клетками.
- Получение новых белков, распознающих раковые детерминанты на опухолевых клетках.
- Создание CAR T- и NK-клеточных продуктов нового поколения, в том числе и аллогенных, для обеспечения стойкой ремиссии и полного выздоровления таких пациентов.
Описание проекта
Использование генетически модифицированных клеточных продуктов для терапии онкологических заболеваний человека является одной из наиболее активно развивающихся областей биомедицины. Получение таких клеточных продуктов не является сугубо технической задачей, так как, помимо отлаженных биотехнологических процессов, требуется глубокое понимание биологии лимфоцитов-эффекторов и раковых клеток. В качестве примера можно рассмотреть CAR T-клеточную терапию онкогематологических заболеваний.
Несмотря на одобрение FDA США уже трех таких CAR T-клеточных продуктов при некоторых онкогематологических заболеваниях (B-r/rALL, NHL), долговременная выживаемость пациентов без последующей трансплантации костного мозга, в среднем, не превышает 30-40%. Более того, применительно к другим гематоонкологическим заболеваниям, в частности MDS, AML, T-ALL, результаты CAR T-клеточной терапии еще более скромные. Таким образом, крайне актуальным представляется: а) изучение фундаментальных основ активации T-/NK-клеток и их взаимодействия с опухолевыми клетками; б) получение новых белков, распознающих раковые детерминанты на опухолевых клетках; в) создание CAR T- и NK-клеточных продуктов нового поколения, в том числе и аллогенных, для обеспечения стойкой ремиссии и полного выздоровления таких пациентов.
Известно, что в настоящее время эффективность клеточной терапии в контексте большинства солидных видов рака невелика и требует разработки новых решений для структуры CAR, вспомогательных модулей, производства клеточных продуктов, а также поиска эффективных терапевтических комбинаций. Тематика лаборатории является комплексной и актуальной, а результаты — востребованными медицинским сообществом и, в первую очередь, пациентами. Необходимо отметить, что помимо очевидной трансляционной значимости направление работы позволит получить и фундаментальные данные.
Сотрудники
Основные публикации сотрудников
- Shuvalov O., Kizenko A., Petukhov A., Aksenov N., Fedorova O., Vorobev M., Daks A., Barlev N. Cancer-testis antigens, semenogelins 1 and 2, exhibit different anti-proliferative effects on human lung adenocarcinoma cells. Cell Death Discov. 2020;6:108. doi: 10.1038/s41420-020-00336-5. eCollection 2020. PubMed PMID: 33101710; PubMed Central PMCID: PMC7581521.
- Fedorova O., Daks A., Shuvalov O., Kizenko A., Petukhov A., Gnennaya Y., Barlev N. Attenuation of p53 mutant as an approach for treatment Her2-positive cancer. Cell Death Discov. 2020;6:100. doi: 10.1038/s41420-020-00337-4. eCollection 2020. Review. PubMed PMID: 33083021; PubMed Central PMCID: PMC7548004.
- Vasileva E., Shuvalov O., Petukhov A., Fedorova O., Daks A., Nader R., Barlev N. KMT Set7/9 is a new regulator of Sam68 STAR-protein. Biochem Biophys Res Commun. 2020 May 14;525(4):1018-1024. doi: 10.1016/j.bbrc.2020.03.017. Epub 2020 Mar 13. PubMed PMID: 32178870.
- Titov A., Valiullina A., Zmievskaya E., Zaikova E., Petukhov A., Miftakhova R., Bulatov E., Rizvanov A. Advancing CAR T-Cell Therapy for Solid Tumors: Lessons Learned from Lymphoma Treatment. Cancers (Basel). 2020 Jan 3;12(1). doi: 10.3390/cancers12010125. Review. PubMed PMID: 31947775; PubMed Central PMCID: PMC7016531.
- Deryabin P., Griukova A., Shatrova A., Petukhov A., Nikolsky N., Borodkina A. Optimization of lentiviral transduction parameters and its application for CRISPR-based secretome modification of human endometrial mesenchymal stem cells. Cell Cycle. 2019 Mar - Apr;18(6-7):742-758. doi: 10.1080/15384101.2019.1593650. Epub 2019 Mar 28. PubMed PMID: 30880567; PubMed Central PMCID: PMC6464586.
- Fedorova O., Petukhov A., Daks A., Shuvalov O., Leonova T., Vasileva E., Aksenov N., Melino G., Barlev N. A. Orphan receptor NR4A3 is a novel target of p53 that contributes to apoptosis. Oncogene. 2019 Mar; 38(12): 2108-2122. doi: 10.1038/s41388-018-0566-8. Epub 2018 Nov 19. PubMed PMID: 30455429.
- Suvorova I. I., Knyazeva A. R., Petukhov A. V., Aksenov N. D., Pospelov V. A. Resveratrol enhances pluripotency of mouse embryonic stem cells by activating AMPK/Ulk1 pathway. Cell Death Discov. 2019;5:61. doi: 10.1038/s41420-019-0137-y. eCollection 2019. PubMed PMID: 30729040; PubMed Central PMCID: PMC6361884.
- Bulatov E., Sayarova R., Mingaleeva R., Miftakhova R., Gomzikova M., Ignatyev Y., Petukhov A., Davidovich P., Rizvanov A., Barlev N. A. Isatin-Schiff base-copper (II) complex induces cell death in p53-positive tumors. Cell Death Discov. 2018;4:103. doi: 10.1038/s41420-018-0120-z. eCollection 2018. PubMed PMID: 30455989; PubMed Central PMCID: PMC6234212.
- Fedorova O., Daks A., Petrova V., Petukhov A., Lezina L., Shuvalov O., Davidovich P., Kriger D., Lomert E., Tentler D., Kartsev V., Uyanik B., Tribulovich V., Demidov O., Melino G., Barlev N. A. Novel isatin-derived molecules activate p53 via interference with Mdm2 to promote apoptosis. Cell Cycle. 2018;17(15):1917-1930. doi: 10.1080/15384101.2018.1506664. Epub 2018 Sep 5. PubMed PMID: 30109812; PubMed Central PMCID: PMC6152504.
- Titov A., Petukhov A., Staliarova A., Motorin D., Bulatov E., Shuvalov O., Soond S. M., Piacentini M., Melino G., Zaritskey A., Barlev N. A. The biological basis and clinical symptoms of CAR-T therapy-associated toxicites. Cell Death Dis. 2018 Sep 4;9(9):897. doi: 10.1038/s41419-018-0918-x. Review. PubMed PMID: 30181581; PubMed Central PMCID: PMC6123453.
- Canfarotta F., Lezina L., Guerreiro A., Czulak J., Petukhov A., Daks A., Smolinska-Kempisty K., Poma A., Piletsky S., Barlev N. A. Specific Drug Delivery to Cancer Cells with Double-Imprinted Nanoparticles against Epidermal Growth Factor Receptor. Nano Lett. 2018 Aug 8;18(8):4641-4646. doi: 10.1021/acs.nanolett.7b03206. Epub 2018 Jul 9. PubMed PMID: 29969563.
- Kalinin R. S., Petukhov A. V., Knorre V. D., Maschan M. A., Stepanov A. V., Gabibov A. G. Molecular Approaches to Safe and Controlled Engineered T-cell Therapy. Acta Naturae. 2018 Apr-Jun;10(2):16-23. PubMed PMID: 30116611; PubMed Central PMCID: PMC6087824.
- Kulemzin S. V., Gorchakov A. A., Chikaev A. N., Kuznetsova V. V., Volkova O. Y., Matvienko D. A., Petukhov A. V., Zaritskey A. Y., Taranin A. V. VEGFR2-specific FnCAR effectively redirects the cytotoxic activity of T cells and YT NK cells. Oncotarget. 2018 Feb 6;9(10):9021-9029. doi: 10.18632/oncotarget.24078. eCollection 2018 Feb 6. PubMed PMID: 29507671; PubMed Central PMCID: PMC5823625.
- Lomert E., Turoverova L., Kriger D., Aksenov N. D., Nikotina A. D., Petukhov A., Mittenberg A. G., Panyushev N. V., Khotin M., Volkov K., Barlev N. A., Tentler D. Co-expression of RelA/p65 and ACTN4 induces apoptosis in non-small lung carcinoma cells. Cell Cycle. 2018;17(5):616-626. doi: 10.1080/15384101.2017.1417709. Epub 2018 Jan 22. PubMed PMID: 29251177; PubMed Central PMCID: PMC5969568.
- Shuvalov O., Kizenko A., Shakirova A., Fedorova O., Petukhov A., Aksenov N., Vasileva E., Daks A., Barlev N. Nutlin sensitizes lung carcinoma cells to interferon-alpha treatment in MDM2-dependent but p53-independent manner. Biochem Biophys Res Commun. 2018 Jan 1;495(1):1233-1239. doi: 10.1016/j.bbrc.2017.11.118. Epub 2017 Nov 23. PubMed PMID: 29175211.
- Shuvalov O., Petukhov A., Daks A., Fedorova O., Vasileva E., Barlev N. A. One-carbon metabolism and nucleotide biosynthesis as attractive targets for anticancer therapy. Oncotarget. 2017 Apr 4;8(14):23955-23977. doi: 10.18632/oncotarget.15053. Review. PubMed PMID: 28177894; PubMed Central PMCID: PMC5410357.
- Daks A., Petukhov A., Fedorova O., Shuvalov O., Merkulov V., Vasileva E., Antonov A., Barlev N. A. E3 ubiquitin ligase Pirh2 enhances tumorigenic properties of human non-small cell lung carcinoma cells. Genes Cancer. 2016 Nov;7(11-12):383-393. doi: 10.18632/genesandcancer.123. PubMed PMID: 28191284; PubMed Central PMCID: PMC5302039.